潜在原创新药鞘磷脂合酶抑制剂的研究与开发

动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是发达社会发病率和死亡率的主要原 因,且与糖代谢异常相关｡近年研究发现 AS 受鞘磷脂(sphingomyelin, SM)水 平的直接影响｡抑制 SM 的合成可以产生抗 AS 效果｡鞘磷脂合酶(sphingomyelin synthase, SMS)是体内从头合成 SM 的最后步骤的关键酶,是 AS 病变发生的关 键指标之一｡

本项目发现代表性化合物 Y9 具有良好的药代性质､较低的毒性和体内外药 效,可从降脂､抗炎和抗氧化应激等方面机制发挥抗 AS 作用｡对动脉粥样硬化 模型小鼠给药,能显著地缓解动脉粥样硬化斑块的形成｡另一代表性 SMS2 抑制剂 MY36 也具有良好的活性和药学性质,对糖尿病模型小鼠灌胃给药能改善 脂质代谢､抑制肝脏和脂肪组织中炎症因子水平,明显改善糖尿病综合征｡